Justinianos II là trưởng nam của Hoàng đế Konstantinos IV và Hoàng hậu Anastasia.[2] Chính tiên đế đã đưa ông lên ngôi làm đồng hoàng đế vào năm 686 sau khi lật đổ hai người chú Herakleios và Tiberios.[3] Năm 685, Justinianos II ở tuổi mười sáu đã kế vị cha mình như là hoàng đế duy nhất.[4]

Do những chiến thắng của Konstantinos IV đã khiến tình hình ở các tỉnh miền Đông của Đế quốc được yên bình khi Justinianos lên ngôi.[5] Sau một cuộc tấn công sơ bộ chống lại người Ả Rập ở Armenia,[6] Justinianos đã tìm cách tăng thêm số tiền phải trả cho Khalip Umayyad như là một khoản cống nạp hàng năm, và giành lại quyền kiểm soát một phần đảo Síp.[5] Thu nhập của các tỉnh Armenia và Iberia đã bị phân chia giữa hai đế quốc.[1] Năm 687, như một phần trong thỏa thuận của mình với khalip, Justinianos đã phải bỏ rơi 12.000 người Kitô giáo gốc Liban Maronite vì họ cứ liên tục chống cự người Ả Rập.[7] Những nỗ lực tái định cư thêm vào nhằm vào Mardaites và cư dân đảo Síp cho phép Justinianos củng cố lực lượng hải quân vốn đã bị suy yếu bởi những mâu thuẫn trước đó.[1]

Justinianos đã lợi dụng hòa bình ở phía Đông để lấy lại quyền sở hữu khu vực Balkan, từ trước đó gần như hoàn toàn nằm dưới gót chân của các bộ tộc Slav.[7] Năm 687, hoàng đế điều động kỵ binh từ Anatolia tới Thracia. Với một chiến dịch quân sự lớn trong năm 688–689, Justinianos đã đánh bại quân Bulgar xứ Macedonia và cuối cùng tiến quân vào Thessalonica, thành phố Đông La Mã quan trọng thứ hai ở châu Âu.[1]

Người Slav bị chinh phục được triều đình cho phép tái định cư tại Anatolia, và cũng từ nơi đây mà họ cung cấp một lực lượng quân sự tới 30.000 người.[1] Được khuyến khích bởi sự gia tăng quân lực của mình ở Anatolia, Justinianos giờ đây đã đổi mới các cuộc chiến chống lại người Hồi giáo.[8] Với sự giúp đỡ của đạo quân mới này, Justinianos giành chiến thắng trong trận đánh với kẻ thù ở Armenia vào năm 693, nhưng lại bị người Hồi giáo đút lót để họ mau chóng nổi loạn. Kết quả là Justinianos đã bị đánh bại một cách toàn diện trong trận Sebastopolis,[9] cũng do sự đào tẩu của hầu hết đạo quân Slav, trong khi bản thân ông thì phải chạy trốn đến Propontis.[8] Tại đây theo Theophanes[10] cho biết thì chính hoàng đế đã bày tỏ nỗi thất vọng của mình bằng việc chém giết càng nhiều người Slav ở xung quanh Opsikion mà ông nắm trong tay.[11] Trong khi đó, một patrikios mang tên Symbatius đã chớp lấy thời cơ tiến hành nổi dậy tại Armenia,[8] và mở rộng cửa vào tỉnh này cho người Ả Rập tiến chiếm nơi đây vào năm 694–695.[1]

Trong khi đó vụ đàn áp đẫm máu người Manichaea của Hoàng đế và việc trấn áp những người dân không theo Chính Thống giáo truyền thống đã gây ra sự chia rẽ trong Giáo hội.[4] Năm 692 Justinianos cho triệu tập cái gọi là Công đồng Quinisext tại Constantinopolis để sắp đặt chính sách tôn giáo của mình có hiệu lực.[12] Công đồng đã mở rộng và làm rõ các phán quyết của Công đồng giáo hội toàn thế giới lần thứ Năm và thứ Sáu, nhưng bằng cách làm nổi bật sự khác biệt giữa sự hành lễ theo kiểu phương Đông và phương Tây (chẳng hạn như hôn nhân của giới linh mục và thói quen ăn chay vào ngày thứ Bảy của người La Mã) mà công đồng đã làm tổn hại đến mối quan hệ giữa Byzantine với Giáo hội La Mã.[13] Hoàng đế bèn ra lệnh bắt giam Giáo hoàng Sergius I nhưng lượng dân quân ở Roma và Ravenna lập tức nổi loạn và theo về với Giáo hoàng.[1]

Justinianos có đóng góp vào sự phát triển của việc tổ chức hệ thống thema của Đế quốc, tạo ra một thema mới là Hellas ở miền nam Hy Lạp và bao gồm những người đứng đầu của năm thema lớn là Thracia ở châu Âu, Opsikion, Anatolikon và Armeniakon thema ở Tiểu Á, và các quân đoàn hàng hải của Karabisianoi trong số các nhà quản lý cấp cao của Đế quốc.[1] Hoàng đế cũng tìm cách bảo vệ quyền lợi của nông dân trong các thái ấp đóng vai trò như là nguồn tuyển mộ chính cho lực lượng vũ trang của Đế quốc, chống lại nỗ lực giành lại đất đai của tầng lớp quý tộc đã đưa ông vào cuộc xung đột trực tiếp với một số địa chủ lớn nhất trong Đế quốc.[1]

Nếu chính sách đất đai của Justinianos đe dọa đến giới quý tộc, thì chính sách thuế của ông cũng chẳng được lòng dân thường mấy.[1] Thông qua hai tên thuộc hạ là Stephen và Theodotos, hoàng đế cho nâng công quỹ để thỏa mãn thị hiếu xa hoa và niềm đam mê xây dựng những công trình tốn kém của mình.[1] Do bất mãn tôn giáo liên tục, xung đột với giới quý tộc và sự không hài lòng về chính sách tái định cư của hoàng đế cuối cùng đã dồn thần dân của ông vào một cuộc bạo loạn.[12] Năm 695, dân chúng nổi dậy dưới sự lãnh đạo của Leontios, strategos của Hellas và tôn ông lên làm Hoàng đế.[1] Justinianos bị loạn quân tiến vào kinh thành phế truất và cắt đứt mũi (sau này được thay thế bằng một bản sao bằng vàng của cái mũi nguyên gốc) nhằm ngăn ngừa phục vị: kiểu tùng xẻo này khá phổ biến trong văn hóa Đông La Mã. Ông bị triều đình mới đày đến Cherson ở Krym.[1] Leontios sau ba năm trị vì thì lần lượt bị người tiếm vị tiếp theo là Tiberios Apsimaros hạ bệ và tống giam.[14]